Ο Κυπριανός μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία και δέχθηκε να στηρίξει τα σχέδια της, αλλά διατύπωσε επιφυλάξεις σχετικά με τις πιθανότητες επιτυχίας, που θα είχε μια επαναστατική κίνηση στην Κύπρο, καθώς ο λαός ήταν άοπλος και απειροπόλεμος. Το κυριότερο, η γεωγραφική γειτνίαση της Κύπρου με τις ακτές της Μικράς Ασίας, της Συρίας και της Αιγύπτου καθιστούσε καταδικασμένο εκ των προτέρων οποιοδήποτε επαναστατικό εγχείρημα. Έτσι ο Κυπριανός βοήθησε υλικά την Φιλική Εταιρεία.
Όταν ξέσπασε η επανάσταση του 1821 ο Τούρκος διοικητής της Κύπρου Κουτσιούκ Μεχμέτ, αφόπλισε όλους τους χριστιανούς και ο Αρχιεπίσκοπος με εγκύκλιο του καλούσε τον λαό να παραδώσει τον οπλισμό του. Ωστόσο, Κύπριοι εθελοντές αναχωρούσαν κατά εκατοντάδες στην επαναστατημένη Ελλάδα με τα ελληνικά πλοία που προσέγγιζαν για σκοπούς στρατολόγησης και ανεφοδιασμού τα κυπριακά παράλια.
Την 9η Ιουλίου 1821 άρχισε η μεγάλη σφαγή των αρχιερέων και των προκρίτων του νησιού. Πρώτος απαγχονίστηκε ο Αρχιεπίσκοπος και ακολούθησε ο αποκεφαλισμός των Μητροπολιτών Πάφου, Κιτίου και Κυρηνείας.
Ο Αρχιεπίσκοπος Κυπριανός γνώριζε τον επικείμενο θάνατό του. Ο Άγγλος περιηγητής Carne, που τον είδε πριν από τα γεγονότα της 9ης Ιουλίου, αναφέρει ότι ο Αρχιεπίσκοπος του είπε: «Ο θάνατος μου δεν είναι μακριά. Ξέρω πως μόνο ευκαιρία περιμένουν, για να με θανατώσουν». Τα λόγια του ήταν σαν αποχαιρετιστήρια ομιλία αυτού του έξοχου ποιμένα προς τους τρομαγμένους ανθρώπους του.
Τον ρωτήσαμε μια μέρα γιατί μπροστά στους κινδύνους που τον απειλούσαν δεν φρόντιζε να σωθεί φεύγοντας από το νησί. Όμως μάς δήλωσε ότι ήταν αποφασισμένος να μείνει για να δώσει στο λαό του, ως το τέλος, όση προστασία μπορούσε και να χαθεί μαζί του».
Ο βάρδος της Κυπριακής ποίησης Βασίλης Μιχαηλίδης στο έργο του «Η 9η Ιουλίου» διασώζει την περήφανη απάντηση του Αρχιεπισκόπου Κυπριανού προς τον Τούρκο διοικητή Κουτσιούκ Μεχμέτ:
«Η Ρωμιοσύνη εν φυλή συνότζιαιρη του κόσμου
Κανένας δεν ευρέθηκε για να την ιξηλείψη
Κανένας γιατί σσιέπει την πού τάψη ο Θεός μου.
Η Ρωμιοσύνη εν να χαθή όντας ο κόσμος λείψη».
Ο Εθνο-Ιερομάρτυς Αρχιεπίσκοπος Κυπριανός, ως άξιος του έργου που του ανατέθηκε από το Θεό, προτίμησε να θυσιαστεί ενώ μπορούσε να γονατίσει και να προσκυνήσει τον άπιστο Οθωμανό όπως θα έκαναν και κάνουν σήμερα οι πολιτικοί και θρησκευτικοί ηγέτες του Έθνους μας. Θυσιάστηκε για το λαό του, για το Όνομα του Χριστού και της Ελλάδας.
